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  OCORRÊNCIA DE ENTEROBACTÉRIAS RESISTENTES PRODUTORAS DE BETA-LACTAMASE DE ESPECTRO AMPLIADO NO MUNICÍPIO DE PINDAMONHANGABA /
28/01/2012
ESBL, enterobactérias, resistência, β-lactamases de espectro ampliado

Área(s) de Atuação que o Presente Artigo trata
Biologia
Saúde
Análises Clínicas


OCORRÊNCIA DE ENTEROBACTÉRIAS RESISTENTES PRODUTORAS DE BETA-LACTAMASE DE ESPECTRO AMPLIADO NO MUNICÍPIO DE PINDAMONHANGABA / SP Rogéria Eva do Nascimento Alaminos rogeriaalaminos.mgtc@yahoo.com.br Unitau – Universidade de Taubaté - Especialização em Análises Clínicas RESUMO Enterobactérias são microorganismos que fazem parte da microbiota normal intestinal da maioria dos animais, incluindo os seres humanos. Dentre as enterobactérias existem espécies produtoras de β-lactamases de espectro ampliado (ESBL), um importante mecanismo de resistência em enterobactérias. Essas enzimas são capazes de hidrolisar penicilinas, cefalosporinas de primeira, segunda, terceira e quarta gerações e o monobactâmico aztreonam. Os principais gêneros produtores de ESBLs, dentre as enterobactérias, são Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp, Providencia spp e Enterobacter spp. Foram coletados dados no Laboratório Municipal da cidade de Pindamonhangaba / SP, num período de um ano. De 33.853 amostras de urina coletadas, 1.335 foram confirmatórias para alguma espécie de enterobactéria. Desse total foram encontrados somente 16 (100%) ESBLs positivas. Os testes detectaram 15 (93,75%) amostras produtoras de ESBL como cepas de Escherichia coli e 1 (6,25%) cepa de Klebsiella pneumoniae. A detecção dessas cepas produtoras de ESBL é de fundamental importância, pois reduz a possibilidade de falha terapêutica. Palavras – chave: ESBL, enterobactérias, resistência, β-lactamases de espectro ampliado. OCCURRENCE OF RESISTANCE PRODUCING ENTEROBACTER BETA-LACTAMASE EXTENDED SPECTRUM IN THE CITY OF PINDAMONHANGABA Rogéria Eva do Nascimento Alaminos rogeriaalaminos.mgtc@yahoo.com.br Unitau – Universidade de Taubaté - Especialização em Análises Clínicas SUMMARY Enterobacteriaceae are microorganisms that are part of the normal intestinal microbiota of most animals, including humans. Among the Enterobacteriaceae species are β-lactamase-producing extended spectrum (ESBL), an important mechanism of resistance in Enterobacteriaceae. These enzymes are capable of hydrolyzing penicillins, cephalosporins of first, second, third and fourth generations and the monobactam aztreonam. The main types of producers of ESBLs among the Enterobacteriaceae is Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp, Providencia spp and Enterobacter spp. Laboratory data were collected in the City of Pindamonhangaba / SP, a period of one year. Of 33,853 urine samples collected, 1,335 were confirmatory for some kind of enterobacteria. Of this total only 16 were found (100%) ESBLs positive. The tests detected 15 (93.75%) samples as ESBL-producing strains of Escherichia coli and 1 (6.25%) strain of Klebsiella pneumoniae. The detection of ESBL-producing strains is of fundamental importance because it reduces the possibility of therapeutic failure. Keywords - Keywords: ESBL, enterobacteria, resistance, β-lactamases extended spectrum. INTRODUÇÃO Enterobactérias são microrganismos que fazem parte da microbiota normal intestinal da maioria dos animais, incluindo os seres humanos. Também podem ser encontrados no solo, água e vegetação. Constituem a maior e mais heterogênica coleção de bacilos gram-negativos de importância médica e causam uma variedade de doenças, tais como, septicemias, infecções do trato urinário (UTI) e infecções intestinais (MURRAY, et al, 2004). Observar figura 1. Figura 1. Estrutura de uma bactéria Dentre as enterobactérias, existem espécies produtoras de β-lactamases de espectro ampliado (ESBL) um importante mecanismo de resistência em enterobactérias (LAGO, FUENTEFRIA, FUENTEFRIA, 2010). ESBLs são enzimas capazes de hidrolisar penicilinas, cefalosporinas de primeira, segunda, terceira e quarta gerações e o monobactâmico aztreonam, mas não as cefamicinas e os carbapenens. Entretanto, são inibidas por inibidores de β-lactamases como ácido clavulânico, sulbactam e tazobactam. Esta propriedade é a base dos testes laboratoriais utilizados para a detecção in vitro dessas enzimas (OLIVEIRA, et al, 2009). Principais gêneros produtores de ESBLs, dentre as enterobactérias, são Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp, Providencia spp e Enterobacter spp (LAGO, FUENTEFRIA, FUENTEFRIA, 2010). As ESBLs, atualmente, representam o maior grupo de betalactamases estudado mundialmente e tem sido motivo de extensivas investigações microbiológicas, bioquímicas, genéticas e epidemiológicas. Introdução de cefalosporinas de espectro estendido facilitou um seguro e efetivo tratamento de infecções moderadas ou severas por bacilos Gram-negativos, entretanto, o uso indiscriminado desses agentes está diretamente relacionado com a seleção de números elevados de bactérias resistentes. Essa resistência pode estar relacionada pela diminuição da permeabilidade da membrana, hiperprodução cromossomal de β-lactamases, produção de ESBLs ou combinação desses mecanismos (MORALES, MONTEGHIRFO, IREY, 2005). Os maiores riscos de infecção por ESBL são: hospitalização prolongada, alto índice de doenças graves, cirurgia recente, instrumentação cirúrgica, admissão à unidade de terapia intensiva, o cateterismo, o uso prolongado de antibióticos, combinação de antibioticoterapia com quinolona, drogas ativas contra anaeróbios e os tratamentos com 2 ou 3 gen-cefalosporinas ou penicilinas de espectro estendido (SILVA, Carlos Henrique Pessôa de Menezes, 2000). al., 2001). O grau de resistência irá depender da quantidade de enzima produzida, da habilidade dessa enzima em hidrolisar o antimicrobiano em questão e da velocidade com que o betalactâmico penetra pela membrana externa da bactéria (SOUSA et al., 2004). Diante da preocupação existente em relação à resistência das ESBLs aos antimicrobianos betalactâmicos, os laboratórios clínicos devem ter cuidados especiais com a detecção dessas bactérias através da análise crítica do antibiograma, pois muitas cepas podem ser produtoras de ESBL, mas não serem descobertas pela ausência de suas características fenotípicas conhecidas. Tendo em vista a disseminação de cepas produtoras de betalactamases de espectro ampliado (ESBL) ao redor do mundo, aliado ao fato de não existirem dados relatados sobre prevalência em Pindamonhangaba, torna-se importante a realização de trabalhos desta natureza. METODOLOGIA Este estudo foi realizado por meio de coleta de dados obtidos no banco de dados de exames realizados no setor de microbiologia no Laboratório Municipal de Pindamonhangaba, SP, cidade situada no Vale do Paraíba, com 147.034 habitantes (Censo IBGE/2010). Foram coletados dados de todas as amostras de urina, oriundas de várias localidades (postos de coleta) da cidade. Foram analisados resultados positivos para Enterobactérias e posteriormente, positivos para produtoras de β-lactamases de espectro ampliado (ESBLs), no período de maio de 2010 a maio de 2011. Também foram coletados dados sobre o sexo, idade e origem do paciente no município. Estes dados foram tabulados para análise estatística. Teste fenotípico de disco-difusão é a principal metodologia utilizada atualmente nos laboratórios brasileiros para a detecção de ESBLs. Entretanto, detecção baseada nestes testes já foi alvo de diversos estudos onde foi estabelecido que mecanismos adicionais de resistência (como β-lactamases do tipo AmpC) podem levar a resultados divergentes (OLIVEIRA, Caio Fernando de et al.). No Laboratório Municipal de Pindamonhangaba, o teste é automatizado, utilizando o equipamento VITEK 2 Compact da Biomérieux. O VITEK 2 Compact e o seu programa Expert, AES™ oferecem importantes vantagens ao biopatologista, ao clínico e também ao paciente. Além de uma grande fiabilidade, o biopatologista pode indubitavelmente detectar as resistências de mais fraca expressão. O clínico dispõe de um relatório validado no próprio dia e será alertado em caso de resistência aos antibióticos. Esse relatório permite ao clínico aferir o seu diagnóstico e, se necessário, modificar a antibioterapia o mais precocemente possível. Quanto ao paciente, ele será rapidamente tratado com um antibiótico adequado. O AES pode também contribuir para a detecção de infecções relacionadas com Cuidados de Saúde, de modo a rapidamente pôr em prática medidas preventivas. Mais de 330 espécies microbianas podem ser identificadas devido a uma base de dados optimizada e às novas cartas de identificação colorimétrica VITEK 2. Não obstante, os métodos automatizados apresentam algumas desvantagens quando comparados com os métodos manuais de difusão em agar. No caso de algumas Enterobactérias de crescimento mais lento (Proteus ssp, Morganella spp e Providencia spp) nem sempre é possivel obter resultados ao fim de 4-5 horas (JÚNIOR, 2004). RESULTADOS E DISCUSSÃO Foram avaliados 33.853 (100%) amostras de urina, oriundas de 24 unidades de atendimento do Laboratório Municipal de Pindamonhangaba / SP. Destas, 1.605 (4,74%) foram isolados bacterianos, sendo 1.335 (3,94%) positivos para enterobactérias, conforme pode ser visualizado na tabela 1. Número total de amostras Positivos para enterobactérias 33.853 (100%) 1.335 (3,94%) Tabela 1. Amostras obtidas do trato urinário Nas amostras isoladas foram encontrados resultados positivos para enterobactérias: 1.024 cepas de Escherichia coli, 149 Klebsiella pneumoniae, 12 Klebsiella oxytoca, 28 Enterobacter aerogenes, 28 Enterobacter cloacae, 20 Citrobacter koseri, 11 Citrobacter freundii, 59 Proteus mirabilis, 2 Proteus vulgaris, 2 Serratia marcescens. Conforme gráfico 1. Gráfico 1. Enterobactérias encontradas Existe hoje uma grande variedade de trabalhos de prevalência de ESBL, relatando porcentagem de microorganismos produtores de ESBL em diversas partes do mundo. As bactérias isoladas com maior frequência na produção de ESBL continuam sendo cepas de Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae. Felizmente, o número de cepas positivas para ESBL encontradas no Laboratório Municipal de Pindamonhangaba / SP foi relativamente pequeno. Prevalência de ESBL varia de acordo com diferentes regiões, idade, sexo e tipo de paciente (se ambulatorial, hospitalar e laboratorial). Neste estudo, enterobactérias positivas foram predominantes em pacientes do sexo feminino e com idade superior a 40 anos, conforme pode ser visualizado na tabela 2. UNIDADES DE COLETA IDADE / PREDOMINÂNCIA EM ANOS SEXO – F / M Prefeitura Municipal >40 100% F Araretama >40 92,85% F e 7,15% M Araretama II 20 a 40 89,28% F e 10,72% M Bom Sucesso >40 84,61% F e 15,39% M Campinas 20 a 40 93,75% F e 6,25% M Castolira >40 100% F Cruz Grande >40 72,72% F e 27,28% M C. Moreira César >40 90,10% F e 9,90% M Cidade Nova >40 90,90% F e 9,10% M Delegacia 20 a 40 100% F Coleta Domiciliar >40 71,42 F e 28,58% M Goiabal >40 55,55% F e 44,45% M Jardim Eloyna >40 72,22% F e 27,78% M Infectologia >40 100% F Jardim Imperial >40 88,23% F e 11,77% M Jardim Regina >40 100% F Lar Irmã Júlia <10 100% M Lar São V. de Paula >40 41,66% F e 58,34% M Maricá >40 100% F Santa Cecília >40 100% F Triângulo >40 80,00% F e 20,00% M Vila São Benedito >40 91,80% F e 8,20% M Posto Central >40 88,90% F e 11,12% M Tabela 2. Levantamento de acordo com regiões / idade / sexo Foram analisadas 1.335 amostras positivas para enterobactérias, das quais 16 (100%) foram positivas para β-lactamases de espectro ampliado (ESBL), sendo 15 (93,75%) cepas de Escherichia coli e 1 (6,25%) cepa Klebsiella pneumoniae, conforme tabela 3 e gráfico 2. Positivas p/ ESBL Escherichia coli Klebsiella pneumoniae 16 (100%) 15 (93,75%) 1 (6,25%) Tabela 3. Prevalência de bactérias produtoras de ESBL Gráfico 2. Prevalência de bactérias produtoras de ESBL Os índices de resistência são elevados em diversos países. Um estudo observacional, transversal, descritivo e retrospectivo foi desenvolvido para avaliar a frequência de ESBL entre cepas de Enterobacteriaceae obtidas no Hospital São Vicente de Paulo, Brasil. A produção de ESBL foi observada em 24,8% (nº=208/838) dos isolados avaliados. Isolados de Escherichia coli representaram 46,2% (no=96/208) do percentual de produtores de ESBL, seguido de espécies de Enterobacter 30,3% (no=63/208) (LAGO, FUENTEFRIA, FUENTEFRIA, 2010). Outro estudo foi desenvolvido no setor de Microbiologia do Marcos Daniel Laboratório - Vitória, ES e a sua performance microbiológica foi avaliada quanto à detecção e identificação presuntiva de enterobactérias produtoras de ESBL. Foram realizadas 126 culturas de amostras de pacientes hospitalizados no Hospital Santa Monica (Vila Velha, ES, Brasil). Vinte e sete (21,4%) continham organismos que cresceu em Agar Agar CIVA e MacConkey com ceftazidima. Estas foram inicialmente identificadas como produtoras de ESBL organismos. Dezenove (70,4%) cresceu no prazo de 24 h, enquanto oito (29,6%) cresceu apenas após um período de incubação adicional de 24 h, em ambos os meios. Noventa e nove culturas (78,6%) não tiveram crescimento na mídia citados após 72 h de incubação (SILVA, Carlos Henrique Pessôa de Menezes, 2000). Em outro estudo realizado em uns dos hospitais de Lima – Peru, 137 cepas de Escherichia coli e 18 cepas de Klebsiella pneumoniae. A maioria mostrou alta resistência a cefalosporinas de terceira geração e aztreonam: 2,9% do total de Escherichia coli e 44,4% do total de Klebsiella pneumoniae analisadas foram confirmadas como produtoras de ESBL (MORALES, MONTEGHIRFO, IREY, 2005). No estudo realizado, pode-se perceber que, a prevalência de ESBL foi relativamente pequena em relação a outros estudos, possivelmente, a baixa de se deve ao fato de se tratar de pacientes laboratoriais, não atendendo a hospitais, onde a disseminação da cepa é maior. À medida que novos antibióticos β-lactâmicos foram sintetizados e introduzidos na rotina clinica, foram surgindo também novas β-lactamases. As ESBLs representam o principal mecanismo de resistência em Enterobactérias, sendo os plasmídeos apontados como os principais responsáveis pela disseminação deste tipo de resistência, bem como a aquisição de resistência a outros antibióticos. Os antibióticos β-lactâmicos pertencem a uma família de antibióticos que possuem um anel β-lactâmico ligado a um anel tiazolidina e uma cadeia lateral variável. Essas moléculas são dotadas de ação anti-bacteriana (FONZÉ, 1995). Essa família é constituída por penicilinas, cefalosporinas, monobactâmicos, cefamicinas e carbapenemos. A integridade do anel β-lactâmico é imprescindível à sua atividade, pois consiste em inativar um conjunto de transpeptidases que catalisam ligações cruzadas na fase final da síntese do peptidoglicano (SOUSA, 2001). Observar figura 2. Figura 2. Estrutura de funcionamento de β-lactamase Para a identificação inicial de bactérias produtoras de ESBLs, deve-se utilizar a metodologia proposta pelo NCCLS (National Committee of Clinical Laboratory Standards), no documento M100-S14 de janeiro de 2004, que utiliza antibióticos “marcadores” da possível presença de ESBLs (DALMARCO; CÓRDOVA; BLATT, 2006). Os antimicrobianos preconizados pelo NCCLS como marcadores para triagem de ESBLs utilizados no equipamento VITEK 2 Compact da Biomérieux estão descritos na tabela 4. Tabela 4. Padrão de Interpretação MIC Ação dos antibióticos é direcionada para alvos particulares nos microrganismos, destacando os principais mecanismos: inibição da síntese da parede celular, alteração da permeabilidade celular, inibição da síntese proteica e inibição da síntese de ácidos nucléicos. Este tipo de atuação seletiva de alvo minimiza o efeito tóxico das drogas antimicrobianas sobre a espécie humana, devido ao fato de atuarem numa molécula exclusiva das bactérias, o peptidoglicano (LUZ, 2011). Observar figuras 3 e 4 (GUIMARAES; MOMESSO; PUPO, 2010). Figura 3. Estrutura molecular do anel β-lactâmico Estrutura e propriedades das principais categorias de penicilinas Figura 4. Estrutura e propriedades das principais categorias de penicilinas em uso clínico Para crescer e se dividir, a célula bacteriana precisa de enzimas autolíticas e enzimas com funções biossinteticas (glicosiltransferases, transpeptidases e carboxipeptidades), localizadas no folheto externo da membrana citoplasmática. Essas enzimas funcionam como alvos dos antibióticos β-lactâmicos e são designados por PBP’s (Penicilin Binding Proteins – Proteínas de ligação à Penicilina). Os antibióticos oscilam as PBP’s ficando estas sem atividade fisiológica, parando a síntese de peptidoglicano, porém, exarcebam a atividade das autolisinas bacterianas, ocasionando a morte e a lise da célula bacteriana, ou seja, as bactérias ficam impedidas de se multiplicar e lisam por falta de estabilidade na sua parede celular (SOUSA, 2001). Bactérias possuem um único cromossoma circular, disperso pelo citoplasma, composto por DNA (cadeia dupla), o qual contém a quase totalidade de informação indispensável à sua sobrevivência (LUZ, 2011). Os plasmídeos podem ser conjugativos e não conjugativos. Nos plasmídeos conjugativos a replicação é estritamente regulada, o número de cópias por célula é baixo, são autotransferíveis, contendo os genes de codificação das proteínas necessárias a conjugação bacteriana. Aparecem frequentemente em bacilos Gram negativos. Nos plasmídeos não conjugativos, a replicação é superior a 10 e por terem baixo peso molecular, só codificam resistência a uma ou duas famílias de antibióticos. Não são autotransferíveis, mas podem ser transferidos por mobilização por um plasmídeo conjugativo. A origem dos fatores R (fatores de resistência) não é conhecida. É provável que eles tenham evoluído para outros propósitos e o advento da era dos antibióticos forneceu vantagem seletiva ao seu largo espectro de disseminação. Os plasmídeos R são plasmídeos conjugativos em que os genes para a replicação estão localizados na parte do fator R e os genes de resistência estão localizados em outra parte como ilustrado na figura 5 (MYRES, 2011). Figura 5. Estrutura do plasmídeo R No caso particular das bactérias Gram negativo, estas possuem com frequência – lactamases nativas, ou constitutivas por cromossomas. As bactérias podem conter dois ou mais plasmídeos por célula que são transferidos de geração em geração (plasmídeos compatíveis), ou que não podem coexistir ao longo das gerações (plasmídeos incompatíveis). Apesar da transferência de plasmídeos entre células bacterianas ocorrer normalmente por conjugação bacteriana, pode também ocorrer por transdução e por transformação (SOUSA e PRISTA, 1988), como mostrados na tabela 5 (LUZ, 2011). PRINCIPAIS MECANISMOS DE TRANSFERÊNCIA DE MATERIAL GENÉTICO CONJUGAÇÃO processo de transferência de genes que requer contato célula a célula TRANSFORMAÇÃO captação de DNA solúvel no meio, por células receptoras competentes TRANSDUÇÃO transferência genética com auxilio de bacteriófagos TRANSPOSIÇÃO transferência de genes dentro de uma mesma célula por intermédio de transposões (DNA) Tabela 5. Mecanismos de transferência de material genético A eficácia das β-lactamases em conferir resistência aos bacilos Gram negativos é condicionada por vários fatores, como sendo: a sua localização, eficiência hidrolítica e quantidade enzimática produzida (LIVERMORE, 1995). Vários esquemas de classificação têm sido usados, baseados em critérios de atividade hidrolítica, susceptibilidade a inibidores, localização genética (plasmídica ou cromossômica) e sequência de aminoácidos dos genes codificadores. A transmissão plasmídica desempenhou um papel importante na disseminação e persistência de Enterobactérias produtoras de ESBL. Trata-se de uma classificação funcional baseada em características estruturais e bioquímicas e que divide as β-lactamases em quatro grupos de acordo com os seus substratos e sensibilidade aos inibidores, conforme descritas na tabela 6 (BUSH, 1995). Tabela 6. Classificação de β-lactamases Por vezes a seleção de estirpes produtoras de ESBL é promovida “in vivo”, durante o tratamento. Essa situação pode ocorrer em consequência de: a) escolha de uma terapia empírica (opção frequente, acarretando riscos inerentes, b) lenta produção de β-lactamases “in vitro”, não tendo sido possível a sua detecção laboratorial, c) hiperprodução de β-lactamases “in vivo”, não estando ajustada a dosagem de fármaco mesmo quando associado a um inibidor (amoxicilina/ác. clavulânico), d) presença de outros mecanismos de resistência. Mesmo na rotina e sem custos adicionais, o laboratório tem de ter a preocupação de incluir nos testes de susceptibilidade, discos estandardizados de β-lactâmicos de espectro ampliado (ceftriaxona, ceftazidima, cefotaxima, cefpodoxima) bem como de associações destes com inibidores de β-lactamases. O laboratório pode e deve passar a informação acerca da presença de ESBL, reforçar a noção de ineficácia terapêutica com β-lactâmicos nestas situações e propor alternativas terapêuticas válidas, sempre que possível. Atuando deste modo, reduz-se a probabilidade de falha terapêutica por falta de informação ao clínico. CONCLUSÃO Pode-se concluir que no Laboratório onde foi realizado o estudo, a prevalência de Enterobactérias produtoras de β-lactamase de espectro ampliado é baixa. O fato de ser um Laboratório Municipal e não hospitalar possa justificar os resultados. Mesmo que o estudo tenha apresentado baixo índice para ESBLs positivas, ainda há uma preocupação e, por isso, é de fundamental importância que se realizem mais estudos em Pindamonhangaba / SP, pois é um município que comporta um Laboratório de médio porte e de referência, no qual atende pacientes de diversas regiões da cidade e de fora dela. Inúmeras amostras e antibiogramas são realizados diariamente, relatando enterobactérias positivas ESBLs somente para cepas de Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae, mas se o estudo fosse realizado no âmbito hospitalar provavelmente haveria uma grande variedade de outras cepas. É fundamental que os laboratórios de análises clínicas incluam métodos de detecção de Enterobactérias resistentes produtores de β-lactamase de espectro estendido na sua rotina. O crescente aumento da resistência pode ser evitado, assim como muitos óbitos ocorridos pelas falhas terapêuticas. Felizmente, houve a racionalização do uso de antibióticos, sendo necessário o receituário médico. Talvez com esse controle, possam não surgir novas cepas de ESBL. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS BRAOIOS, Alexandre et al. Infecções do trato urinário em pacientes não hospitalizados: etiologia e padrão de resistência aos antimicrobianos. J. Bras. Patol. Med. Lab. [online]. 2009, vol.45, n.6, pp. 449-456. 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